Radioterapija (zračenje) predstavlja jedan od najvažnijih terapijskih postupaka u suvremenoj onkologiji. Radioterapiju možemo, s obzirom na namjeru odnosno cilj liječenja, podijeliti u kurativnu (koja može biti adjuvantna, neoadjuvantna ili primarna/definitivna) i palijativnu radioterapiju. Kurativna radioterapija provodi se s ciljem izlječenja bolesnika odnosno potpunog nestanka (eradikacije) tumorskog tkiva i eventualnih mikroskopskih rezidua. Palijativno zračenje koristi se u liječenju odnosno olakšavanju simptoma kod metastatske bolesti, primjerice zračenje bolnih koštanih metastaza ili zračenje mozga kod presadnica u centralni živčani sustav.

Iako vrlo učinkovita kao terapijska opcija, radioterapija nerijetko osim željenih učinaka (lokalna kontrola maligne bolesti) uzrokuje i neželjene učinke – nuspojave. U kliničkom smislu nuspojave zračenja dijelimo u akutne (rane), koje nastaju u samom tijeku ili odmah po završenom zračenju, te kronične (kasne), koje se mogu javiti nakon nekoliko mjeseci, čak i više godina nakon zračenja. Važno je naglasiti da je radioterapija lokalna terapija, što znači da svi pozitivni, ali i negativni učinci (nuspojave), mogu nastati samo u zračenom području ili njegovoj neposrednoj blizini. Dakle, nije uobičajeno da bolesnice tijekom zračenja dojke/prsne stijenke sa ili bez zračenja i regionalne limfne drenaže imaju sistemske (opće) nuspojave poput umora, slabosti, mučnine i povraćanja, generaliziranih bolova u zglobovima i mišićima ili poremećaja u krvnoj slici. Iz istog razloga kod zračenja dojke bolesnicama neće otpasti kosa, ali je moguć privremeni gubitak dlaka u pazuhu (ako je zračen).

Neke bolesnice uopće ne razviju nikakve nuspojave, dok je kod drugih potreban čak i prekid zračenja dok se nuspojave ne smire. Ne postoje prediktivni čimbenici kojima bismo predvidjeli hoće li se nuspojave kod određene bolesnice javiti i koliko će one biti teške.

U kliničkom smislu nuspojave zračenja dijelimo u akutne (rane), koje nastaju u samom tijeku ili odmah po završenom zračenju, te kronične (kasne), koje se mogu javiti nakon nekoliko mjeseci, čak i više godina nakon zračenja.

 

O akutnim se nuspojavama zračenja govori i piše znatno više i češće, što je i očekivano s obzirom na to da su akutne nuspojave radioterapije značajno učestalije te ih gotovo sve bolesnice u većoj ili manjoj mjeri razviju u tijeku i/ili kroz nekoliko tjedana nakon provedene radioterapije. Kod velike većine bolesnica akutne su nuspojave radioterapije ipak blažeg stupnja i spontano se povlače nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana po završenom zračenju. Kronične nuspojave radioterapije, za razliku od akutnih, značajno su rjeđe te nastaju s odgodom od nekoliko tjedana, čak i od više godina po provedenoj radioterapiji. Kronične nuspojave/komplikacije drugačijeg su karaktera i drugačije se tretiraju od akutnih, ponekad su i trajne, odnosno doživotne. Važno je naglasiti da pojava akutnih nuspojava u tijeku ili nakon provedenog zračenja nije rizični, odnosno prediktivni čimbenik za razvoj kroničnih nuspojava radioterapije.

U ovom ćemo se tekstu osvrnuti na moguće kronične nuspojave nakon zračenja dojke i limfne drenaže, te nakon zračenja zdjelice, budući da su to dvije najčešće regije kod kojih se provodi radioterapija zbog malignih bolesti kod žena (karcinom dojke, rektuma, ginekološki tumori).

ZRAČENJE DOJKE

Kronične nuspojave radioterapije dojke gotovo su isključivo vezane uz kožu i nisu toliko učestale kao akutne (crvenilo kože), koje u manjoj ili većoj mjeri razvije najveći dio bolesnica. Većina tih promjena nastaje od nekoliko mjeseci do čak nekoliko godina nakon završenog zračenja. Karakteristične kasne promjene na zračenoj koži mogu biti atrofija kože, hiperpigmentacija, ulceracije, teleangiektazije, fibroza. Najčešće se ipak kao kronična promjena kože nakon zračenja vidi smanjena elastičnost i stanjena koža u zračenoj regiji te hiperpigmentacija. Teleangiektazije (pojava vidljivih proširenih kapilara na koži u zračenoj regiji) danas su značajno rjeđe nego prije dva i više desetljeća, što je posljedica primjene modernijih tehnika zračenja i sve sofisticiranije aparature za isporuku zračenja, čime se postiže sve bolji učinak zračenja u smislu redukcije rizika za lokalni recidiv uz značajno rjeđe i manje izražene neželjene učinke (nuspojave) zračenja, kako akutne, tako i kronične.

Ako se pored dojke/prsne stijenke zrači i limfna drenaža (aksilarni i/ili supraklavikularni limfni čvorovi), a ovisno i o broju prethodno kirurški odstranjenih limfnih čvorova aksile, kod nekih bolesnica može se razviti limfedem ruke na zračenoj strani. Danas je ta nuspojava znatno rjeđa nego prije nekoliko desetljeća, prvenstveno zbog poštednijih kirurških zahvata kod disekcije aksilarnih limfnih čvorova i sve češće upotrebe tehnike sentinel biopsije limfnog čvora u aksili. Limfedem može zahvatiti samo dio ruke (šaku i prste) ili može biti razvijen cijelom dužinom ruke, do ramena. Ako bolesnica nakon zračenja primijeti povećan opseg ili naoticanje ruke (češće se to javlja nakon fizičke aktivnosti koja uključuje mišiće ruke) svakako se treba što prije javiti fizijatru jer se pravovremeno započetom terapijom (limfna drenaža, elastično-kompresivni rukav, edukacija bolesnice glede prevencije progresije limfedema) postiže bolji terapijski učinak na limfedem te prvenira njegov napredak i pogoršanje.

Limfedem ruke danas je znatno rjeđi nego prije nekoliko desetljeća, prvenstveno zbog poštednijih kirurških zahvata kod disekcije aksilarnih limfnih čvorova i sve češće upotrebe tehnike sentinel biopsije limfnog čvora u aksili.

 

Ne treba zaboraviti spomenuti ni limfedem dojke, koji se javlja kod određenog, nemalog broja bolesnica (učestalost iz različitih studija iznosi od 28 do čak 80 posto). Limfedem dojke manifestira se povećanim volumenom i tvrdoćom dojke (žarišnom, obično u području operativnog reza i odstranjenog segmenta dojke, ili generaliziranom koja zahvaća cijelu dojku), i subjektivnim osjećajem prepunjenosti i težine, te ponekad boli u zahvaćenoj dojci, a obično se javlja relativno brzo po provedenom kirurškom liječenju. Postoperativno (adjuvantno) zračenje dojke može pridonijeti pogoršanju već postojećeg limfedema u dojci. Za razliku od limfedema ruke, koji bolesnicama predstavlja i funkcijski problem jer im otežava obavljanje uobičajenih svakodnevnih aktivnosti, limfedem dojke je najvećim dijelom estetski problem (asimetrija u veličini i položaju dojki). Stoga se limfedem dojke ne liječi, niti se preporučuje provoditi limfnu drenažu u području dojki.

ZRAČENJE ZDJELICE

Zračenje zdjelice drugo je najčešće mjesto primjene radioterapije kod žena, nakon zračenja dojke i regionalne limfne drenaže. Zračenje zdjelice provodi se kod ginekoloških tumora, tumora rektuma i anusa te karcinoma mokraćnog mjehura. Kao kasna nuspojava zračenja zdjelice mogu se razviti:

– Postiradijacijski proktitis – neinfektivna upala crijeva/rektuma, koji se manifestira promjenama u motilitetu crijeva, najčešće proljevima ili učestalim kašastim stolicama različite jačine i trajanja, obično praćenih tenezmima, a nerijetko i rektalnim krvarenjem. Patološki proces različit je od onog kod akutnog radijacijskog proktitisa i glavna mu je značajka kompromitirana cirkulacija stijenke crijeva, što rezultira dugotrajnom ishemijom crijeva i fibroznim promjenama. Makroskopski crijevo djeluje blijedo, neelastično s teleangiektazijama. Mikroskopski se vidi destrukcija malih arterija i arteriola s opsežnom fibrozom. Kronični postiradijacijski proktitis ima značajno izraženiji učinak u smislu pogoršanja kvalitete života pojedinca koji razvije tu komplikaciju u usporedbi s bolesnicima koji razviju akutni radijacijski proktitis.

Ako navedeni simptomi traju šest mjeseci i dulje po završenom zračenju, bolesnika treba uputiti gastroenterologu radi endoskopske obrade (osobito u slučaju rektalnog krvarenja), te ako se utvrdi postojanje postiradijacijskog proktitisa ordiniranja terapije za „jačanje“ stanjene sluznice crijeva (nesteroidni protuupalni lijekovi, sukralfat, kratkolančane masne kiseline, hiperbarična oksigenoterapija). Iznimno i doista vrlo rijetko, kao kasne komplikacije zračenja zdjelice mogu nastati strikture i opstrukcija crijeva, fistule ili perforacija crijeva, koje zahtijevaju kirurško zbrinjavanje.

– Postiradijacijski cistitis-neinfektivna upala mokraćnog mjehura kod osoba koje su primile radioterapiju u području zdjelice javlja se nešto rjeđe od postiradijacijskog proktitisa, s obzirom na to da je mokraćni mjehur nešto ‘otporniji’ na zračenje, odnosno tolerira nešto više radioterapijske doze prije razvoja nuspojava. Tipično se simptomi javljaju nakon jedne do čak 20 godina po provedenom zračenju, a glavni simptom je makrohematurija (vidljiva krv u urinu, odnosno crveno obojani urin) koja može biti blaga i povremena, do (vrlo rijetko) obilnog krvarenja koje zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju. Pacijente s postiradijacijskim cistitisom treba uputiti urologu. Liječenje postiradijacijskog cistitisa, ovisno o učestalosti i izraženosti simptoma, uključuje širok spektar terapijskih opcija: intravenska nadoknada tekućine i/ili transfuzija krvi, transuretralna kateterizacija s irigacijom i ispiranjem mokraćnog mjehura, oralna ili intravenska primjena lijekova koji mogu kontrolirati hematuriju (konjugirani estrogeni, pentozan-polisulfat i sl.), cistoskopska laserska fulguracija ili elektrokoagulacija ako postoji žarišni izvor krvarenja (za razliku od difuznog cistitisa, gdje je cijela ili veći dio stijenke/sluznice mjehura stanjen, izrazito fragilan, a sluznica krvari s više mjesta), intravezikalna instilcija aluminija, botulinum toksina A, prostaglandina. Također, kao i kod postiradijacijskog proktitisa, hiperbarična komora (hiperbarična oksigenoterapija) pokazala se kod većine bolesnika učinkovitom u smislu smanjenja krvarenja. Iznimno, teški slučajevi cistitisa s obilnim krvarenjem indikacija su za kirurške terapijske opcije: selektivna embolizacija ili ligacija (podvezivanje) unutrašnjih ilijačnih arterija (koje su žile ‘hranilice’ za mokraćni mjehur), diverzija urina putem perkutane nefrostome ili putem transpozicije uretera u crijevo, sa ili bez cistektomije.

Poseban je problem kod radioterapije zdjelice u žena – o kojem se malo govori a nije rijedak – postiradijacijska fibroza i stenoza (suženje) rodnice zbog odlaganja vezivnog tkiva u stijenku rodnice, čime dugoročno dolazi do smanjene elastičnosti i suženja rodničnoga kanala, koje ponekad može biti jako izraženo, do te mjere da je ginekološki pregled ili snošaj u potpunosti nemoguć.

 

– Nakon zračenja zdjelice također se mogu javiti smetnje koje ometaju normalan seksualni život. Kod žena mogu se javiti suhoća rodnice, kao i osjećaj pečenja i svrbeža, zatim poremećaj menstrualnog ciklusa te prestanak menstruacije i menopauza. Kod žena u generativnoj dobi obavezna je adekvatna kontracepcija prije i tijekom zračenja zdjelice, jer radioterapija može ozbiljno oštetiti plod tijekom ranog embrionalnog razvoja. Poseban je problem kod radioterapije zdjelice u žena – o kojem se malo govori a nije rijedak – postiradijacijska fibroza i stenoza (suženje) rodnice zbog odlaganja vezivnog tkiva u stijenku rodnice, čime dugoročno dolazi do smanjene elastičnosti i suženja rodničnoga kanala, koje ponekad može biti jako izraženo, do te mjere da je ginekološki pregled ili snošaj u potpunosti nemoguć. Ovu komplikaciju može se vrlo jednostavno prevenirati razgovorom i edukacijom bolesnice te preporukom korištenja vaginalnih dilatatora radi sprječavanja spomenute postiradijacijske stenoze rodnice i njezinih daljih posljedica. Kako su stijenke rodnice normalno sljubljene, umetanjem vaginalnog dilatatora pomaže se uništiti mikroskopske fibrozne niti koje se nakon zračenja zdjelice razvijaju između rodničnih zidova, te time održati urednu elastičnost i šupljinu rodnice.

INDUKCIJA SEKUNDARNIH TUMORA

U kronične nuspojave zračenja možemo ubrojiti i vrlo rijetke slučajeve razvoja tzv. induciranog tumora (najčešće kože i/ili potkožja) u prethodno zračenoj regiji. Neke bolesnice zabrinute su može li i hoće li zračenje dovesti do stvaranja druge maligne bolesti. Rizik je mali, ali je stvaran, jer je činjenica da svako ionizirajuće zračenje može dovesti do pojave maligne bolesti.

Da bismo novonastali tumor mogli smatrati induciranim, trebaju biti zadovoljeni tzv. Cahanovi kriteriji:

1. između provedenog zračenja i nastanka novog primarnog tumora mora postojati razdoblje latencije (najčešće više godina);
2. novonastali tumor mora biti u zračenoj regiji;
3. novonastali tumor mora biti histološki različit od primarnog tumora;
4. mora postojati radiološka potvrda da drugi primarni tumor nije postojao u vrijeme zračenja, i
5. bolesnik ne smije imati nasljednu sklonost za zloćudne bolesti.

Bolesnicama treba pojasniti da je rizik od pojave lokalnog recidiva karcinoma dojke ako se adjuvantna radioterapija ne provede daleko veći od rizika za nastanak induciranog tumora u zračenom području kod bolesnica podvrgnutih adjuvantnoj radioterapiji.

Zbog svega navedenog potrebno je informirati bolesnike o rizicima i mogućim posljedicama primijenjenih terapijskih postupaka, a zbog duge latencije između provedenog zračenja i nastanka induciranih tumora nužno je i dugotrajno radiološko praćenje zračenih bolesnika. Kod bolesnica koje su primile radioterapiju na područje dojke/prsne stijenke (sa ili bez regionalne limfne drenaže) najčešći inducirani tumor je angiosarkom u području kože ili potkožja prethodno zračene dojke ili prsne stijenke. Najčešće se brzo otkrije jer dolazi do pojave vidljive kvržice u području dojke ili prsne stijenke te je zbog toga kod najvećeg broja bolesnica i izlječiv kirurškom ekscizijom. No, bolesnicama treba pojasniti da je rizik od pojave lokalnog recidiva karcinoma dojke ako se adjuvantna radioterapija ne provede daleko veći od rizika za nastanak induciranog tumora u zračenom području kod bolesnica podvrgnutih adjuvantnoj radioterapiji. Također, lokalni recidiv karcinoma dojke tipično će se razviti vremenski puno prije eventualne pojave sekundarno induciranog tumora. Bolesnicama koje imaju (neopravdano veliki) strah od navedenog svakako treba savjetovati razgovor s onkologom koji će objasniti kakav je odnos potrebe za liječenjem sadašnje maligne bolesti i rizika pojave druge maligne bolesti.

KOJE SU MOGUĆNOSTI PREVENCIJE KASNIH NUSPOJAVA RADIOTERAPIJE?

Ako bolesnica ima bilo kakvih tegoba u tijeku samog zračenja, ili po završenom zračenju (ponekad i više godina ili čak dekada nakon zračenja), te sumnja da bi one mogle biti povezane sa zračenjem, preporučuje se obratiti se svojem radioterapijskom onkologu kako bi se navedene sumnje potvrdile ili otklonile, a bolesnica dobila savjet i upute kako postupati u slučaju pojave određene tegobe/problema.

Glede prevencije nastanka kasnih kožnih nuspojava (hiperpigmentacije, teleangiektazija, atrofije kože), za sada nema randomiziranih znanstvenih studija koje bi usporedile dugoročno višegodišnje korištenje raznih lokalnih terapija (krema, gelova, masaža…) na kožu u zračenoj regiji s ciljem sprječavanja razvoja navedenih nuspojava. No, većina radioterapijskih onkologa će se složiti sa sljedećim:

– Kožu u zračenoj regiji svakako je dobro svakodnevno njegovati i hraniti neutralnom/hidratantnom kremom više mjeseci i godina po završenom zračenju, dakle, značajno nakon prolaska akutnog postiradijacijskog crvenila kože, kako bi se održala elastičnost.

– Danas na tržištu postoje brojne kreme i lokalni pripravci koji se reklamiraju baš za upotrebu nakon zračenja i neke od njih su doista djelotvorne, no i cjenovno dosta nepristupačne (svim bolesnicama).

– Svakako kožu u zračenoj regiji dugoročno treba zaštititi od sunca, najbolje pokriti majicom ili maramom, a kod odlaska na plažu/kupanje, koristiti kreme s visokim zaštitnim UV faktorom, često ih reaplicirati i, naravno, u potpunosti izbjegavati izlaganje suncu između 11 i 16 sati.

– Glede prevencije limfedema ruke, s obzirom na to da je rizik razvoja istog proporcionalan s brojem odstranjenih aksilarnih limfnih čvorova, najbolja je prevencija što poštedniji kirurški zahvat aksile (koliko je moguće unutar smjernica onkološke kirurgije). No, to je čimbenik na koji bolesnica ne može i ne bi trebala moći utjecati. Svakako se preporučuje nakon operacije (osobito ako je odstranjeno 10-ak ili više limfnih čvorova i/ili je postoperativno provedena radioterapija aksilarnih limfnih čvorova) bolesnicu uputiti fizijatru na inicijalnu procjenu eventualnog ranog limfedema (i posljedičnu ranu intervenciju) i provođenje fizikalne terapije, te edukaciju o vježbama za ruke i rameni obruč. Bolesnica bi svakako kod kuće trebala izbjegavati teže fizičke napore (podizanje težih tereta, cijepanje drva, povlačenje teških predmeta) koristeći se rukom na operiranoj strani,  s obzirom na to da veći mišićni napor može kod žena izazvati i odgođeni limfedem (i nakon nekoliko godina po provedenoj operaciji i zračenju).

– Glede postiradijacijskog proktitisa i cistitisa, nema značajnih mogućnosti prevencije, odnosno postupaka koje bi bolesnici mogli provoditi kako bi smanjili rizik od njihovog razvoja. No, ako bolesnice imaju tegobe u vidu učestalih kašastih do vodenastih stolica, povremenog ili kontinuiranog krvarenja na rektum ili hematurije, i šest mjeseci po završenom zračenju, bez odgađanja te tegobe trebaju prijaviti svom onkologu, koji će ih uputiti gastroenterologu ili urologu kako bi se provela adekvatna dijagnostika i u slučaju dijagnoze postiradijacijskog proktitisa/cistitisa započelo adekvatno liječenje.

– U prevenciji postiradijacijske stenoze rodnice najčešće se koriste već spomenuti vaginalni dilatatori. To su medicinska pomagala najčešće načinjena od silikona u obliku cilindra ili tubusa te se bolesnicama preporučuje započeti njihovo korištenje (umetanje u rodnicu na nekoliko sekundi) najkasnije nekoliko (6-8) tjedana po provedenoj radioterapiji zdjelice. Većina društava za ginekološku onkologiju preporučuje korištenje dilatatora 2-3 puta tjedno kroz više godina, pa i doživotno.

O AUTORICI: 

Zrinka Rendić-Miočević, dr. med., specijalistica je radioterapije i onkologije na Zavodu za radioterapijsku i internističku onkologiju Klinike za tumore Kliničkog bolničkog centra Sestre milosrdnice. Na Zavodu je zaposlena od 2007., a od 2012. kao specijalistica radioterapije i onkologije. Najviše se bavi radioterapijom bolesnika/bolesnica s karcinomom dojke, karcinomima probavnog i urogenitalnog sustava te ginekološkim tumorima. Odslušala je poslijediplomski znanstveni studij na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Zagrebu i u procesu je izrade doktorske disertacije.

Objava Kronične nuspojave radioterapije i mogućnosti prevencije pojavila se prvi puta na Nisi sama.